1983年毕业于解放军艺术学院戏剧系，毕业后分配到新疆乌鲁木齐军区话剧团。1987年调入北京军区战友话剧团，1996年调入中央实验话剧院。
刘佩琦貌不惊人，十几年来以往角色大多是坏小子、地痞、汉奸、阴险的军师等。《泰山恩仇》中的汉奸，《寻找魔鬼》中的军师，以及一些小人物《二子开店》中的顺子，《离婚（1992）》中的小赵。虽然戏不是很多，但他都认真对待，给观众留下了印象。在张艺谋导演的《秋菊打官司》中，他一改往日形象，演了个土得掉渣的老农民，憨憨厚厚的秋菊丈夫。刘佩琦在创作中寻求表演如何回归生活自然，努力把握这种尺度，在《秋菊打官司》中，他的表演才能得到了淋漓尽致的发挥，通过这次和张艺谋的合作，他在表演分寸和把握人物的度上来了一次革命。
1994年刘佩琦又主演了由周晓文导演的电影《二嫫》，这部电影受到了国内各界的好评，并在洛加诺国际电影节上获得四项大奖。对每个人物，他都悉心琢磨、认真对待，赋予角色以生命。正是由于他的认真、努力和积累，使他在电影《离开雷锋的日子》中扮演乔安山，有了出色的表现，获得中国电影“华表奖”优秀男演员奖和第17届中国电影“金鸡奖”最佳男主角奖。他的电影作品还有《西洋镜》、《和你在一起》等。
2013年 第16届 北京影视春燕奖最佳男配角奖 《和你在一起》
2008年 第5届 中美电影节中国大陆杰出演员奖 《古村女人》
2007年 第26届 中国电影金鸡奖最佳男主角提名 《五颗子弹》
2003年 第51届 西班牙圣塞巴斯蒂安国际电影节最佳男主角 《和你在一起》
2003年 第9届 中国电影华表奖优秀男演员奖 《和你在一起》
2002年 第22届 中国电影金鸡奖最佳男主角提名 《和你在一起》
1997年 第17届 中国电影金鸡奖最佳男主角 《离开雷锋的日子》 （获奖）
1997年 第7届 上海影评人奖最佳男演员奖 《离开雷锋的日子》
1997年 第6届 中国电影表演艺术学会金凤凰奖 《离开雷锋的日子》
1997年 第3届 中国电影华表奖优秀男演员奖 《离开雷锋的日子》
